Porphyromonas gingivalis

Descoberta possível ligação entre bactéria causadora de doença gengival e o Alzheimer

A ciência acaba de nos revelar uma descoberta surpreendente: a Porphyromonas gingivalis (Pg) – bactéria comumente associada à doença gengival crônica – parece ter ligação com a doença de Alzheimer (DA).

Um artigo publicado recentemente na revista Science Advances detalha como os pesquisadores identificaram a Pg no cérebro de pacientes com DA.

O pesquisador da Universidade de Louisville, Jan Potempa, Ph.D., do Departamento de Imunologia Oral e Doenças Infecciosas na Faculdade de Odontologia, fez parte da equipe de cientistas internacionais liderada pela Cortexyme Inc., uma empresa farmacêutica americana.

A pesquisa chegou a esta conclusão depois de identificar enzimas ligadas à bactéria P. gingivalis no cérebro de pacientes mortos que tiveram Alzheimer; e material genético ligado à bactéria foi encontrado em pacientes vivos. Os pesquisadores ainda fizeram testes em camundongos para demonstrar que a presença do micro-organismo é um fator de risco para a demência. A equipe também desenvolveu uma medicação cujo o objetivo era diminuir os efeitos negativos causados pela bactéria.

Fortes evidências

No entanto, “agora temos fortes evidências que ligam a patogênese de P. gingivalis e Alzheimer, mas mais pesquisas precisam ser feitas antes que P. gingivalis esteja explicitamente implicada na causa ou morbidade da DA.

“Um aspecto ainda mais notável deste estudo é a demonstração do potencial de uma classe de terapias moleculares visando principais fatores de virulência para mudar a trajetória da DA, que parece estar epidemiologicamente e clinicamente associada à periodontite”, disse Potempa.

Testes em modelos animais

Em modelos animais, a infecção por Pg oral levou à colonização do cérebro e aumentou a produção de beta-amilóide (Aβ), um componente das placas amilóides comumente associadas à DA.

A equipe do estudo também encontrou as enzimas tóxicas do organismo, ou gingipains, nos neurônios de pacientes com DA. As gingipains (enzimas cisteína protease) são secretadas e transportadas para as superfícies exteriores da membrana bacteriana e demonstraram mediar a toxicidade da Pg numa variedade de células. A equipe correlacionou os níveis de gingipain com a patologia relacionada a dois marcadores: tau, uma proteína necessária para a função neuronal normal, e ubiquitina, um pequeno marcador de proteína que marca as proteínas danificadas.

Terapias moleculares

Buscando bloquear a neurotoxicidade induzida pela Pg, a Cortexyme começou a projetar uma série de pequenas terapias moleculares visando as gingipains da Pg. Em experimentos pré-clínicos detalhados no estudo, os pesquisadores demonstraram que, ao inibir o composto COR388, havia uma carga bacteriana reduzida de uma infecção cerebral estabelecida por Pg, bloqueava a produção de Aβ42, reduzia a neuroinflamação e protegia os neurônios do hipocampo – a parte do cérebro que medeia. memória e frequentemente se atrofia no início do desenvolvimento da DA.

Os resultados indicaram que, pelo menos em ratos, o medicamento é capaz de reduzir a neuro-degeneração cerebral, o que aponta para uma forma em potencial de combate ao Alzheimer. “A principal conclusão do estudo é que há uma quantidade significativamente maior de enzimas bacterianas tóxicas nos cérebros de pacientes com Alzheimer e a atividade tóxica das enzimas pode ser bloqueada com uma droga”, disse Stephen Dominy, principal autor do estudo.

Em outubro de 2018, a Cortexyme anunciou os resultados de seu ensaio clínico fase 1b do COR388 da 11ª Clinical Trials in Alzheimer’s Disease Conference. O composto COR388 apresentou tendências positivas em vários testes cognitivos em pacientes que sofrem de Doença de Alzheimer, e a empresa Cortexyme planeja iniciar um estudo clínico de Fase 2 e 3 do COR388 em DA leve a moderada neste ano de 2019.

Ótima notícia

Pesquisa anterior publicada no periódico PLOS ONE já havia apontado que pacientes com Alzheimer que tinham a infecção oral apresentaram declínio cognitivo ao longo de um período de seis meses em comparação com outro grupo de participantes que também tinham Alzheimer, mas não a doença bucal. O novo estudo, patrocinado por uma farmacêutica americana, conseguiu apontar uma causalidade entre os dois problemas.

Para chegar a esta descoberta, os pesquisadores infectadores camundongos com a bactéria causadora da periodontite e notaram um aumento da proteína beta-amiloide no cérebro dos animais. Usando um composto chamado COR388, os pesquisadores foram capazes de reduzir a carga bacteriana, o que ajudou não só a bloquear a produção da beta amiloide como auxiliou na proteção dos neurônios no hipocampo – região cerebral responsável pela memória. Segundo Dominy, essa é a primeira vez que evidências sólidas foram encontradas ligando a P. gingivalis e o Alzheimer.

Outro fato importante destacado por especialistas é a produção de uma droga experimental capaz de evitar o aumento dos níveis de uma das proteínas associadas ao Alzheimer. “É uma ótima notícia que um teste recente mostrou que esse medicamento é seguro. Além disso, o estudo fornece algumas evidências de que o composto pode afetar as proteínas relacionadas ao Alzheimer”, comentou Tara Spiers-Jones, da Universidade de Edimburgo, na Escócia, à CNN.

Apesar disso, os pesquisadores ressaltam que a P. gingivalis também pode ser encontrada em níveis baixos em 25% das pessoas que não têm qualquer doença bucal, portanto, será necessário maiores investigações para compreender essa ligação com maiores detalhes. Tara ainda destaca a importância de realizar testes clínicos para verificar se os resultados podem ser aplicados em pacientes que já convivem com a doença.

Críticas

Embora diversos estudos tenham demonstrado a relação entre a periodontite e demência, especialistas afirmam que os estudos sobre os principais fatores de risco para o desenvolvimento de Alzheimer não apontam essa doença bucal como uma grande preocupação. “O trabalho de laboratório [do novo estudo] sugere que esta infecção pode causar danos às células do cérebro, mas ainda não há provas claras de que pode causar esse dano em pessoas ou resultar em Alzheimer”, alertou James Pickett, da UK Alzheimer’s Society, no Reino Unido, à CNN.

Já Rogério Panizzutti, da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), disse que a pesquisa se insere em um contexto de mais interesse em investigar conexões entre Alzheimer e agentes infecciosos. Isso porque, por vários motivos – má alimentação ou dificuldade em manter a saúde bucal, por exemplo – pacientes com Alzheimer poderiam desenvolver a bactéria (e não o contrário). “O desafio do campo é observar se existe relação causal entre uma infecção bacteriana ou viral e o Alzheimer. Esse estudo avança ao usar modelos animais, nos quais consegue sugerir causalidade. Mas ainda não dá para ter certeza de que a causalidade vai acontecer em humanos”, explicou.

O neurologista Ivan Okamoto pondera que é o estudo é inicial. “Sabemos como acontece a morte das células (no cérebro do paciente com Alzheimer), mas não sabemos qual o estímulo para isso”, diz o especialista da Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein. “É preciso ter cuidado para não criar falsas expectativas. Como se dar um antibiótico fosse curar a doença”, alertou.

Para Daniel Ciampi, neurologista do Hospital Sírio-Libanês, é provável que vários fatores estejam envolvidos em quadros de demência e o estudo é “mais uma pista para pensar a doença”. Segundo ele, embora não seja possível concluir que infecções na boca causam o Alzheimer, manter a higiene está longe de ser algo em vão. “Um dos pilares do tratamento é ter uma saúde oral adequada. É como se tirasse um estresse inflamatório da jogada. E o paciente pode ter uma melhora parcial”, concluiu.

Fontes: ScienceAdvances, ScienceDirect, TNH1

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